2013 年 5 月 2 日，美國麻省的清晨，教授金光壽（Kwang-Soo Kim）像往常一樣來到他在 McLean 醫(yī)院的辦公室。當他打開電腦查看郵箱時，一封「垃圾郵件」吸引了他的注意。
這封郵件中，一位名叫 喬治·洛佩茲 的神秘男子熱情稱贊道，金教授的「自體誘導多能干細胞移植」是他所見過的「最有希望」的帕金森病療法， 他愿意為這項研究提供經費支持。
但神秘人同時提出了要求： 「我希望成為受試者，接受移植手術?！?/strong>
「這明顯是封垃圾郵件。」金教授說。
圖源：McLean 醫(yī)院官網 Kwang-Soo Kim教授個人簡介
金教授是 McLean 醫(yī)院分子神經生物研究室主任。接到這封郵件時，他正面臨著自己職業(yè)生涯中最艱難的時刻。
多年來，他所領導的研究團隊一直接受著來自美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）的 5 項經費支持，2011 年和 2012 年，研究經費總計高達 110 萬美元。然而，2013 年，由于 NIH 預算縮減，他的經費也被削減至僅剩 1 項。
迫于無奈，他不得不解雇了一部分工作人員，而此時，他的研究正處于關鍵階段。
金光壽教授的研究，要從一項諾貝爾獎說起。
2006 年， 日本京都大學的山中伸彌在Cell上發(fā)表了第一篇關于誘導多能干細胞（Induced Pluripotent Stem Cells，iPS 細胞）的研究。他們利用病毒載體將四種轉錄因子引入小鼠的成纖維細胞內，誘導轉化出的 iPS 細胞在形態(tài)、基因和蛋白表達等方面都與胚胎干細胞相似。 山中伸彌也因此獲得了 2012 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
圖源：Twitter 截圖 山中伸彌獲得 2012 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎
金教授正是受此啟發(fā)，開始研究如何利用 iPS 細胞治療帕金森病。
在美國，有超過 100 萬的帕金森患者，平均每年還有 6 萬余例新增病例。這是一種預后極差的疾病。多巴胺能神經元的退行性變和丟失引起了患者的運動功能障礙，從而出現靜止性震顫、運動遲緩、肌強直等癥狀。隨著疾病進展，患者可能長期臥床，失去生活自理能力，甚至死亡。
通過干細胞移植治療帕金森的研究，早在上世紀 80 年代末就已經陸續(xù)開展。當時的外科醫(yī)生試圖從流產的胎兒腦中提取神經元細胞，但經過移植后，這些細胞大多數都沒能成功存活。這種手術方案在現在看來顯然不符合醫(yī)學倫理， 而金教授認為，治療帕金森所用的干細胞應該來源于患者自身。
他在 2009 年發(fā)表的一篇研究論文中，描述了如何更加安全地將成纖維細胞誘導轉化成為 iPS 細胞。而 iPS 細胞可以分化成為任何一種特殊細胞，比如帕金森患者「失去」的多巴胺能神經元。
金光壽（Kwang-Soo Kim） 2009 年論文截圖
多年來，他一直嘗試擴大 iPS 細胞的量產規(guī)模，但這需要一個工業(yè)規(guī)模的實驗室和一支龐大的研究隊伍。面對經費削減，金教授無能為力。
2013 年 4 月，他受邀參加了一場在波士頓舉行的干細胞峰會。峰會中，他展示了自己當前的研究進展：如何將帕金森患者的皮膚細胞誘導成為多巴胺能神經元。會后，金教授匆匆回到了 McLean 醫(yī)院，他正面臨的頭等大事，仍是亟待解決的經費難題。
巧合的是， 「垃圾郵件」的神秘人喬治·洛佩茲同樣參加了這場峰會。當金教授離開會場時，洛佩茲正試圖與他取得聯(lián)系。
洛佩茲曾是一名內科醫(yī)生，一次，他的一名患者因為靜脈導管脫落而意外死亡，他也因此終止了自己的行醫(yī)生涯。1984 年，洛佩茲在加利福尼亞州創(chuàng)立了名為 ICU Medical 的醫(yī)療設備公司。
為了防止同樣的悲劇再次發(fā)生，他發(fā)明了名為「Clicklock」的靜脈輸液組件固定裝置。他還發(fā)明了一種能夠將藥物安全混合的設備，并命名為「Diana」，以此紀念因乳腺癌于 2006 年去世的妻子。
圖源：YouTube 視頻截圖 ICU Medical 公司生產的「Clicklock」靜脈輸液組件固定裝置
洛佩茲曾是一名狂熱的潛水愛好者。他不僅創(chuàng)下了全美自由潛水記錄，2004 年，他在自由潛水中使用魚叉捕撈了一條重達 269 磅的黑色馬林魚，刷新了世界紀錄。
圖源：Wikipedia 2004年，洛佩茲在刷新世界紀錄的黑色馬林魚旁
然而，在妻子去世前，洛佩茲就開始出現雙手震顫的癥狀。這些癥狀逐漸加重，開始影響他的日常生活。很快，他被診斷為帕金森。
「帕金森病像一座監(jiān)獄一樣將你囚禁在體內，」洛佩茲這樣說，「如果世界還有公平而言，我就不應該為此受苦。」
他開始服用抗帕金森藥物，例如卡比多巴、左旋多巴、羅替戈汀等。一開始，這些藥物立竿見影地減輕了他的癥狀，然而，隨著疾病的發(fā)展，藥效變得越來越不明顯。2013 年，洛佩茲絕望地發(fā)現，藥物已經無法阻止他雙手的震顫了。
洛佩茲的神經內科醫(yī)生告訴他， 目前最有可能治愈帕金森的方法就是干細胞移植。盡管這種方法還沒有通過臨床試驗，但他仍然覺得自己看到了希望。他決心不再坐以待斃，要和帕金森病爭奪最后的主動權。
圖源：YouTube 視頻截圖 洛佩茲在接受采訪
2013 年 4 月，他用 3000 美元換來一張波士頓干細胞峰會的入場券。就是在這里，洛佩茲聽到了金光壽的演講。
「這讓我看到了希望?！?/p>
金光壽教授最終回復了那封「垃圾郵件」，他想，花費數千美元參加一次會議的人，或許并非是為了惡作劇。很快，金和洛佩茲約在 McLean 醫(yī)院見面，洛佩茲當場開出了一張 200 萬美元的支票。
這 200 萬美元成為了教授的「救命稻草」。在經費支持下，他和團隊克服種種障礙，成功擴大了 iPS 細胞的生產規(guī)模。
隨后，金的研究逐步進入到動物試驗階段，100 多只小鼠接受了細胞移植注射。2016 年，研究結果顯示這些被移植的細胞成功存活并具有正常功能，能夠治愈小鼠的帕金森病。
圖源：McLean 官網 正在進行試驗的金光壽教授
但是，洛佩茲的病情正在迅速惡化。2014 年，他從 ICU Medical 公司董事長兼首席執(zhí)行官的職位上退休，收起了山地自行車和潛水設備，放棄了所有運動愛好。2016 年，洛佩茲的病情愈發(fā)嚴重，僅僅站起來這一個簡單動作，都需要經歷一番大汗淋漓的掙扎。
實驗室的研究突破讓洛佩茲的希望更近了一步。與此同時，手術團隊也正逐步成型。
2014 年底的一天，神經外科醫(yī)生 杰弗里·施韋策（Jeffrey Schweitzer） 正在圣地亞哥的診所接診一名患者時，接到了洛佩茲的電話。
圖源：U.S.News 網站截圖 Jeffrey Schweitzer醫(yī)生簡介
「你可以成為世界首位治愈帕金森的神經外科醫(yī)生?！孤迮迤澰陔娫捓镞@樣說。在了解了研究計劃后，施韋策果斷加入團隊。
隨后，加州大學圣地亞哥分校的神經外科醫(yī)生鮑勃·卡特、威爾康奈爾醫(yī)學院的神經外科醫(yī)生邁克爾·卡普利特麻省總醫(yī)院的神經學家 托德·赫靈頓 先后「入伙」。 仿佛好萊塢大片一樣，「領隊」洛佩茲提出了驚險絕倫的計劃，一個由頂尖專家組建的手術團隊正逐步集結。
為了解決手術面臨的倫理問題，洛佩茲又出資聘請了一名前 FDA 副局長。盡管這位專家認為，這次「人體試驗」需要至少 5 年時間和 500 萬美元進行前期準備，但好運再次眷顧了這個團隊。 2017 年 1 月，FDA 通過了團隊提交的 2500 頁的申請，以「同情用藥」的理由，批準了這項只有一名患者參與的臨床實驗。
萬事俱備，只欠東風。團隊遇到的最后一個難題，是移植設備存在缺陷。
「在原先一些手術中，超過 90% 的細胞在移植后不久就死亡了?！故╉f策說，這是因為針頭把移植細胞聚集成了一團，使得它們無法獲取營養(yǎng)?！肝覀冃枰诓粩D壓細胞的前提下，把它們送到一個精準的位置?！?/p>
為了解決這個問題，施韋策設計了一種電動注射器，以每分鐘 2 微升的速度將細胞注射進入腦組織，保證了在抽出針頭的同時，可以將移植細胞「沉淀」成一串。
但是，原本計劃承擔手術任務的麻省總醫(yī)院，卻沒有能夠匹配新設備的影像裝置。為此，手術地點不得不轉移至威爾康奈爾醫(yī)學中心。這意味著， 移植細胞需要從波士頓的細胞研究室出發(fā)，跨越 300 公里距離，用盡可能快的速度抵達位于曼哈頓的手術室。
2017 年 9 月 5 日，凌晨。位于 McLean 醫(yī)學院的 Dana-Farber 癌癥研究所中，技術人員小心翼翼地將經過 6 個小時培養(yǎng)的新生多巴胺能神經元細胞裝入無菌瓶，再放入始終保持 4 攝氏度的冷卻器中。等待在這里的金教授的學生宋彬接過冷卻器，乘電梯沖下樓，一輛救護車正在樓下等待。
然而，由于波士頓的漢斯科姆機場當天關閉，金教授和研究團隊不得不帶著冷卻器從人流量更大的洛根機場出發(fā)。私人飛機于凌晨 5 點起飛，橫越哈德遜河，降落在泰特波羅機場。另一輛救護車載著冷卻器從機場飛奔前往威爾康奈爾醫(yī)學中心。6 點半，金教授將「接力棒」交給康奈爾的研究人員，冷卻器被迅速送往手術室。
手術臺上的洛佩茲正在麻醉后的沉睡中，他的頭部被固定在定向框架里。另一組醫(yī)生團隊正在調試 MRI 和 CT 影像，為整個移植過程提供最關鍵的「導航」。威爾康奈爾醫(yī)學院的神經外科卡普利特醫(yī)生走進來，施韋策站在他的身旁。
在醫(yī)療團隊其他人員的緊張注視下，卡普利特從預定位置小心鉆入洛佩茲的頭骨，將預裝了 400 萬個多巴胺能神經元的注射器慢慢推入腦組織中。然后緩慢回撤并開始注射細胞，在針頭離開的軌跡上留下了一條完美的「細胞線」。
4 個小時后，手術順利結束。 清醒過來的洛佩茲幾乎立刻就感受到了變化：震顫消失了，肌肉力量也在增強，他甚至開玩笑要和前來檢查的醫(yī)生扳手腕?！高@是久違的正常的感覺?！?洛佩茲這樣說。
然而，這種感覺只持續(xù)了 2 天，隨后，洛佩茲就重新回到了手術前的狀態(tài)。但這正在專家團隊的預期之內：手術刺激使一些腦細胞釋放出大量多巴胺，這迅速改善了洛佩茲的癥狀，但效果卻是暫時的。而剛剛移植進去的多巴胺能神經元還需要幾個月的時間才能與其他細胞形成突觸，逐步恢復正常的運動功能。
「我想我們能做的就是阻止疾病惡化，」洛佩茲這樣說，「他們給我的人生創(chuàng)造了第二個機會?！?/strong>
為了安全起見，在 FDA 的要求下，這次手術僅在洛佩茲的左側腦部進行了細胞移植。第一次手術順利結束，且沒有出現感染、癌變和癥狀惡化等不良結果。 2018 年 3 月 6 日，醫(yī)療團隊對洛佩茲的另外一側腦部也進行了移植手術。
此后，洛佩茲接受了定期的影像檢查。 PET 成像表明，移植的腦細胞可正常產生多巴胺，并與其他神經元形成突觸。同時， 洛佩茲的癥狀也有一系列改善。2019 年年底，現年 69 歲的洛佩茲給他的醫(yī)療隊成員們發(fā)送了一段視頻。視頻中的洛佩茲正在泳池中游泳，這是他曾經最喜歡卻又因帕金森而放棄的運動。
今年，由洛佩茲的故事改編的影片《Doc vs. Parkinson》也即將上映，記錄了洛佩茲與帕金森病斗爭的歷程，「我 與帕金森氏癥的斗爭就像一場拳擊比賽。我不會讓帕金森病打敗我?！孤迮迤澱f道。
圖源：參考文獻 移植術后的18F-DOPA PET-CT成像
2020 年 5 月 14 日，金團隊首次在NEJM上發(fā)表論文，公布了這一世界首例移植手術：通過將 iPS 細胞體外分化出的中腦多巴胺能祖細胞植入患者腦內，來治療帕金森病。 但研究論文中同時強調，這種治療方法的效果目前仍然有限——洛佩茲仍在服用抗帕金森藥物。
論文截圖
同時，這例移植手術的公布還引發(fā)了諸多學者的討論和擔憂。邁克爾·?？怂古两鹕⊙芯炕饡笨偛?布萊恩·菲斯克 認為： 「為研究提供經費的人同樣也是第一個接受干細胞治療的人，這或許存在倫理學方面的問題?！?/strong>
還有專家稱，這或許會進一步加重醫(yī)療資源分配不平等的問題。麥吉爾大學的生物倫理學家 喬納森·金梅爾曼 說：「當患者本人資助臨床試驗時，這或許會導致研究人員違背科學原則，僅從患者利益出發(fā)，來制定和優(yōu)化試驗方案?！?/p>
面對這些贊許或批評的聲音，金教授表現得很平靜。
「就像《塔木德》中所說，」金教授說，「 拯救一條生命，等同于拯救整個世界。」 （注：《塔木德》是猶太教中的重要宗教文獻）
參考文獻：
1.https://www.statnews.com/2020/05/12/medical-first-parkinsons-brain-cell-transplant-stem-cells/
2.https://www.statnews.com/2020/05/14/ethics-questions-swirl-around-historic-parkinsons-experiment/
3.https://patents.justia.com/search?q=Kwang-Soo+Kim+and+pluripotent
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5.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1915872
6.https://en.wikipedia.org/wiki/George_%22Doc%22_Lopez
7.https://en.wikipedia.org/wiki/Kim_Kwang-soo
8.https://en.wikipedia.org/wiki/McLean_Hospital
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10.https://health.usnews.com/doctors/jeffrey-schweitzer-577383
11.https://en.wikipedia.org/wiki/Shinya_Yamanaka
12.https://www.mcleanhospital.org/
13.http://www.einnews.com/pr_news/564853135/a-medical-first-filmmaker-brent-deal-focuses-lens-on-parkinson-s-survivor-dr-george-lopez-in-film-doc-vs-parkinson-s
