研發(fā)中最為迷人的就是，不到最后一刻，永遠(yuǎn)不能對(duì)一款藥物下結(jié)論。
開(kāi)拓藥業(yè)的新冠口服藥普克魯胺就是典型。
去年年初，在巴西的三期臨床試驗(yàn)中，普克魯胺可將重癥新冠患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低92%，一度被視為“人民的希望”。
不過(guò)好景不長(zhǎng)，2021年12月27日，開(kāi)拓藥業(yè)公布三期臨床中期試驗(yàn)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，第二天開(kāi)拓藥業(yè)開(kāi)盤(pán)股價(jià)一分鐘內(nèi)閃崩85%，最低觸及6.91港元/股。
3個(gè)多月后的今天（4月6日），事情再次發(fā)生反轉(zhuǎn)，開(kāi)拓藥業(yè)公布臨床三期試驗(yàn)關(guān)鍵數(shù)據(jù)。
特別要指出的是，服藥七天以上患者以及伴有高風(fēng)險(xiǎn)因素的中高年齡新冠患者中，普克魯胺的保護(hù)率達(dá)到100%。
100%這一數(shù)字，極大刺激著投資者敏感的神經(jīng)，資本市場(chǎng)也隨之振奮。4月6日開(kāi)盤(pán)，開(kāi)拓藥業(yè)股價(jià)一度漲超200%，截至收盤(pán)，開(kāi)拓藥業(yè)報(bào)收28.85港元/股，暴漲106.37%。
但與此同時(shí)，圍繞其臨床數(shù)據(jù)仍有一些爭(zhēng)議，如未明確主要終點(diǎn)結(jié)果是否符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義、臨床樣本過(guò)小以及預(yù)設(shè)給藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等。一切還有待更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。
在新冠下半場(chǎng)，口服藥正登臺(tái)成為主角，包括開(kāi)拓藥業(yè)在內(nèi)的國(guó)內(nèi)藥企也正開(kāi)足馬力狂奔。毋庸置疑，未來(lái)國(guó)內(nèi)藥企及國(guó)產(chǎn)新冠口服藥，將會(huì)給新冠治療帶來(lái)根本改變。當(dāng)然，最終誰(shuí)能脫穎而出，還要靠實(shí)力說(shuō)話(huà)。
/ 01 /
逆風(fēng)翻盤(pán)的普克魯胺
如果說(shuō)新冠口服藥是一場(chǎng)競(jìng)速賽，那么普克魯胺絕對(duì)是最受關(guān)注的選手。
一直以來(lái)普克魯胺便在爭(zhēng)議中徐徐前進(jìn)。
早在2021年3月12日，普克魯胺在巴西公布了治療重癥新冠患者的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，可將重癥新冠患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低92%，并將平均住院時(shí)間縮短9天。
這一結(jié)果令不少人直呼“好的難以置信”。但正因?yàn)閿?shù)據(jù)過(guò)于亮眼，并且普克魯胺只是一款雄激素受體拮抗劑，治療新冠效力存疑，因此市場(chǎng)對(duì)普克魯胺質(zhì)疑較多。
面對(duì)質(zhì)疑，普克魯胺依然在美國(guó)開(kāi)啟三期臨床試驗(yàn)，試圖去證明自己。遺憾的是，普克魯胺沒(méi)能笑到最后。
2021年12月27日，開(kāi)拓藥業(yè)發(fā)布公告，稱(chēng)普克魯胺由于事件數(shù)較少未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。次日，公司股價(jià)應(yīng)聲大跌，開(kāi)盤(pán)一分鐘內(nèi)閃崩85%。
一般而言，遇到這種情況藥物的故事也就到此結(jié)束。三期臨床中期試驗(yàn)就是藥物的期中考試，期中考試成績(jī)太糟糕，藥企通常就會(huì)選擇停止或放棄臨床試驗(yàn)。
即使藥企不放棄，最后的結(jié)果也不會(huì)太好。典型如同默沙東的口服藥molnupiravir，在中期臨床中顯示出50%的防護(hù)率，但最終臨床結(jié)果出爐之后只有30%的防護(hù)率。
顯然，普克魯胺是個(gè)例外。就在人們幾乎已經(jīng)放棄對(duì)普克魯胺治療新冠的希望時(shí)，反轉(zhuǎn)又來(lái)了。
4月6日，開(kāi)拓藥業(yè)發(fā)布公告，普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者三期臨床試驗(yàn)關(guān)鍵數(shù)據(jù)結(jié)果，能夠?yàn)榉?天、大于1天、大于7天的受試者，分別提供50%、71%、100%的保護(hù)率。
從臨床失敗到100%有效，為何普克魯胺能逆風(fēng)翻盤(pán)？
/ 02 /
目前還只是亞組的成功
嚴(yán)格意義上，普克魯胺還不能說(shuō)已經(jīng)成功。這一次的翻身，說(shuō)到底還是亞組分析的勝利。
所謂亞組分析，是除了對(duì)全部研究對(duì)象進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，還會(huì)對(duì)其中部分研究對(duì)象（亞組）進(jìn)行分析。
具體來(lái)看亞組分析包括兩類(lèi)：
一類(lèi)是在臨床試驗(yàn)之初就有了明確計(jì)劃的確定性亞組分析；另一類(lèi)是在臨床試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行的探索性亞組分析。
一般來(lái)說(shuō)，確證性亞組分析的結(jié)果比探索性亞組分析的結(jié)果更為可靠。而普克魯胺所進(jìn)行的亞組分析則屬于后者。
整體來(lái)看，普克魯胺三期臨床的主要終點(diǎn)是28天內(nèi)未發(fā)生住院或死亡的比例。
也就是說(shuō)，主要終點(diǎn)是要將所有受試者納入其中，看下來(lái)只有隨機(jī)服藥至少1天的受試者(N=730)這一組數(shù)據(jù)才能代表主要終點(diǎn)。
但遺憾的是，這組的保護(hù)率僅為50%，并且并未公布P值，在不少人看來(lái)，這或許意味著普克魯胺并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差距。
P值通常是用來(lái)衡量統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以排除研究組和對(duì)照組間療效差異究竟是因?yàn)榉乐未胧┑寞熜н€是因抽樣誤差所引起的。
P值越大，意味著由抽樣誤差引起的概率也越大，相反P值越小引起誤差的概率也就越小。0.05的P值通常被認(rèn)為是可接受錯(cuò)誤的邊界水平。
回過(guò)頭來(lái)看普克魯胺的表現(xiàn)，在服藥7天以上的亞組中P﹤0.02，未超過(guò)0.05，因而可以說(shuō)這一亞組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不過(guò)這一P值雖有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是和輝瑞Paxlovid的P值P<0.0001相比，顯然還存在差距。
按照這個(gè)結(jié)果，如果不進(jìn)行亞組分析，普克魯胺很有可能再次失利。
好在亡羊補(bǔ)牢為時(shí)不晚。臨床結(jié)束后，普克魯胺的臨床試驗(yàn)結(jié)果又被劃分為了三組，也就是我們目前所看到的三組。
這樣，其中至少有一組能夠達(dá)到100%的防護(hù)率并且達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。憑借著亞組的成功，普克魯胺或許能夠成功獲批。
但FDA是否肯為此買(mǎi)單并不好說(shuō)。畢竟如果這樣，只能證明普克魯胺只能在特定情況下對(duì)某一類(lèi)型的患者有效，而非所有患者。
/ 03 /
臨床規(guī)模偏小的“變量”
另外，還有很重要的一點(diǎn)是，普克魯胺三期臨床的入組規(guī)模偏少。
具體來(lái)看，普克魯胺公布的三個(gè)治療組：完成服藥至少1天(N=730)、大于1天（N=721）、大于7天(N=693)的受試者，均在700名左右。
平分到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，分別只有300余人。這也導(dǎo)致，出現(xiàn)病例的數(shù)量相對(duì)較少，對(duì)照組及普克魯胺組住院事件數(shù)分別為8例VS 4例、7例VS 2例、6例vs0例（P﹤0.02）；最終得出的結(jié)論為相應(yīng)保護(hù)率分別為50%、71%、100%。
橫向與輝瑞的Paxlovid對(duì)比，Paxlovid用于Covid-19的高危非住院成人的臨床試驗(yàn)中，共有 2246名患者接受了隨機(jī)分組。
接受Paxlovid的患者中，癥狀出現(xiàn)后3天內(nèi)，與安慰劑相比，Paxlovid降低了89%的COVID-19相關(guān)的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)；
到第28天，Paxlovid組有0.7%（5/697）的患者住院，而安慰劑組有6.5%（44/682）的患者住院。其中，Paxlovid組無(wú)人死亡，而安慰劑組 9 人死亡。該實(shí)驗(yàn)的P<0.0001。
不難看出，二者相比，普克魯胺的患者規(guī)模較小，只有輝瑞臨床試驗(yàn)人數(shù)的1/3。盡管如此，不可否認(rèn)普克魯胺中一些亞組仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但相比輝瑞的臨床，看上去還存在更大的“變量”。
另外，普克魯胺在美國(guó)招募的新冠患者沒(méi)有排除已接種新冠疫苗的患者，也沒(méi)有排除無(wú)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。而默沙東、輝瑞二者新冠口服藥的入組患者均排除了此前接受過(guò)新冠疫苗的患者，原因是，美國(guó)新冠疫苗接種率較高，mRNA疫苗為人群提高了較高的重癥保護(hù)率，患者住院率降低。
具體來(lái)看，2021年7月，當(dāng)美國(guó)約一半人接種了第一針新冠疫苗后，即使Delta突變株的增加，使新病例增加了19%，但住院率和死亡率分別下降了6%和29%。
在期中臨床失敗后，開(kāi)拓藥業(yè)曾談到，與FDA協(xié)調(diào)修改臨床試驗(yàn)方案，計(jì)劃繼續(xù)招募只有基礎(chǔ)性疾病╱無(wú)新冠疫苗接種的受試者。
但在完整的臨床三期實(shí)驗(yàn)中，開(kāi)拓藥業(yè)披露入組患者仍沒(méi)有排除已接種新冠疫苗者和無(wú)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。
不過(guò)，由于普克魯胺并沒(méi)有披露入組患者基線情況，因而保護(hù)率的提高是否由于高?；颊呷虢M仍不能確定。
所以，在沒(méi)有明確風(fēng)險(xiǎn)人群的情況下，其臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量也值得商榷。
/ 04 /
治療時(shí)間為什么那么長(zhǎng)？
除了保護(hù)率，新冠口服藥的另一重要評(píng)判指標(biāo)為病毒載量。所謂病毒載量，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是通過(guò)測(cè)量顯示每毫升血液里病毒的數(shù)量。
新冠病毒的載量，影響其傳播能力，影響檢測(cè)效果。通常來(lái)說(shuō)，病毒載量越高，病毒的傳播也就更容易。
就拿Delta來(lái)說(shuō)，其使人體產(chǎn)生了更多的病毒，病毒載量是感染原始株的1000倍以上。
而到了奧密克戎這里，病毒載量更是提高到了Delta的8~16倍。更高的病毒載量使其更容易傳播，這也是奧密克戎突變株得以迅速傳播，突破我國(guó)防疫陣線的一個(gè)重要原因。
因而，降低病毒載量被視為新冠藥物的一個(gè)重要評(píng)判指標(biāo)。
在降低病毒載量方面，相對(duì)于對(duì)照組，普克魯胺治療組從給藥第3天到第28天，可顯著持續(xù)降低新冠病毒載量（第3天及第28天，p﹤0.01）。
再來(lái)看輝瑞的Paxlovid，與安慰劑相比發(fā)病5天以?xún)?nèi)服用Paxlovid 將病毒載量降低了約 10 倍。
不過(guò)由于普克魯胺并未具體闡述將病毒載量降低到何種程度，因而暫時(shí)無(wú)法具體判斷普克魯胺降低病毒載量的表現(xiàn)如何。
但從用藥時(shí)間來(lái)看，普克魯胺相比輝瑞的用藥時(shí)間更長(zhǎng)。
根據(jù)Nature medicine上的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，患者在5-6天后受試者病毒載量達(dá)到最高，而后病毒載量逐漸降低，28天后有少部分患者檢出陽(yáng)性。
也就是說(shuō)，即便不使用藥物，28天內(nèi)人體新冠病毒載量也會(huì)逐步降低。
因而普克魯胺以28天為治療期進(jìn)行評(píng)估，使得不少人質(zhì)疑病毒載量的下降究竟是不是普克魯胺的功勞？
雖然普克魯胺公布的部分?jǐn)?shù)據(jù)樂(lè)觀，但關(guān)于普克魯胺的整體表現(xiàn)，我們還需要更多的數(shù)據(jù)加以佐證。
/ 05 /
誰(shuí)能成為首個(gè)國(guó)產(chǎn)新冠口服藥？
已經(jīng)完成全球國(guó)際多中心臨床的普克魯胺，接下來(lái)可能就是闖關(guān)FDA，以及和國(guó)內(nèi)監(jiān)管溝通，討論審批上市。
無(wú)論結(jié)果如何，普克魯胺能否搶下首個(gè)國(guó)產(chǎn)新冠口服藥的桂冠，它的努力都是不可否認(rèn)的。
真正的勇士，敢于直面慘淡的人生，正視淋漓的鮮血。藥物研發(fā)也是如此，真正的創(chuàng)新藥企，應(yīng)該有膽量到全球市場(chǎng)接受全球標(biāo)準(zhǔn)的拷問(wèn)。
雖然普克魯胺從用于新冠開(kāi)始就飽受質(zhì)疑，但是面對(duì)質(zhì)疑，普克魯胺也一直在通過(guò)全球的臨床試驗(yàn)證明自己。這一點(diǎn)是值得國(guó)內(nèi)所有藥企所學(xué)習(xí)的。
回到新冠口服藥的競(jìng)爭(zhēng)。隨著奧密克戎來(lái)襲，國(guó)內(nèi)的疫情防控也正遭遇著巨大的壓力。僅僅依靠新冠疫苗已經(jīng)無(wú)法抵抗越發(fā)囂張的病毒，而目前國(guó)內(nèi)唯一獲批的新冠口服藥為輝瑞的Paxlovid，定價(jià)2300元/盒。
作為防疫拼圖中重要的一部分，Paxlovid已被納入醫(yī)保，但從現(xiàn)實(shí)角度出發(fā)，該藥的大規(guī)模供給顯然是一個(gè)問(wèn)題，價(jià)格高昂的Paxlovid對(duì)支付方的考驗(yàn)也不小。這種情況下，我們亟需一款自己的新冠口服藥。
除了普克魯胺，國(guó)內(nèi)也有不少新冠口服藥已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。進(jìn)展最快的是君實(shí)生物與旺山旺水合作開(kāi)發(fā)的口服核苷類(lèi)抗SARS-CoV-2藥物VV116，與真實(shí)生物的阿茲夫定。
其中，VV116已于2021年底在烏茲別克斯坦獲批，用于中重度COVID-19患者的治療；在國(guó)內(nèi)正處于III期臨床階段。
真實(shí)生物的阿茲夫定是首個(gè)雙靶點(diǎn)抗HIV-1藥物，正在中國(guó)、巴西及俄羅斯分別開(kāi)展III期試驗(yàn)。公司預(yù)計(jì)在巴西開(kāi)展的針對(duì)中重度新冠肺炎患者的III期試驗(yàn)2022年4月完成，針對(duì)輕癥患者試驗(yàn)預(yù)計(jì)2022年7月完成。
不出意外的話(huà)，首個(gè)國(guó)產(chǎn)新冠口服藥將在VV116、阿茲夫定、普克魯胺中出現(xiàn)。究竟誰(shuí)能首個(gè)上岸，我們拭目以待。
