這是最好的時(shí)代，也是最壞的時(shí)代。
靠著fast follow策略、監(jiān)管改革，越來越多藥企、資本投身創(chuàng)新藥事業(yè)，中國的創(chuàng)新藥行業(yè)終于有了一些上得了臺面的產(chǎn)業(yè)積累，國產(chǎn)PD-1、ADC紛紛登場。
回想世紀(jì)初，伊馬替尼上市，國內(nèi)仿制藥時(shí)隔6年多方才立項(xiàng)研發(fā)；到2014年底，O藥剛在美國獲批，國內(nèi)多家PD-1的臨床研究已經(jīng)熱火朝天；時(shí)至今日，國內(nèi)外新藥研究的時(shí)間差更是進(jìn)一步收窄。
這是fast follow的勝利。只是今日，國內(nèi)藥企fast follow的跟進(jìn)時(shí)間點(diǎn)，已從上市藥物悄然前移至III期、II期，甚至臨床前階段，競爭者的數(shù)量也從過去的幾家擴(kuò)增到十幾家，甚至幾十家。
如果用一個(gè)詞來形容，那必然是內(nèi)卷。
本土創(chuàng)新藥企的fast follow正在遭遇“內(nèi)卷化”，PD-1單抗的今天，極有可能就是其他靶點(diǎn)fast follow的明天，如果以市場潛力判斷，可能日子還不如PD-1。
我們已經(jīng)歷創(chuàng)新藥繁榮的第一波，千帆競發(fā)，但不是所有的Biotech都如愿成為Biopharma。也許，以信達(dá)生物為代表的Biotech是最后一批靠fast follow策略成功突圍的公司。
產(chǎn)業(yè)周期正進(jìn)入下一階段，嚴(yán)重的同質(zhì)化過剩現(xiàn)象迎來淘汰賽。一個(gè)時(shí)代正在緩緩落幕。
/ 01 /
踩中時(shí)代紅利的快速跟隨
Fast follow指的是快速追蹤新藥的模式。在不侵犯專利的情況下，對first in class藥物進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)改造或修飾，尋找作用機(jī)制相同或相似的新藥研發(fā)模式。
雖然如今fast follow模式遭受質(zhì)疑，但不能否定的是，若沒有這一模式，國內(nèi)藥企是很難在短短十年時(shí)間內(nèi)躍遷為Bigpharma。
典型如以仿制藥起家恒瑞醫(yī)藥，通過fast follow模式快速切入創(chuàng)新藥賽道，成為Bigpharma。
不過，以恒瑞為代表的創(chuàng)新藥企們能夠依靠fast follow模式起家，不僅是因?yàn)樽陨淼呐?，更是因?yàn)楸藭r(shí)我國創(chuàng)新藥正處于從無到有的轉(zhuǎn)型期，時(shí)代紅利疊加自身努力共同造就了恒瑞們的崛起。
正所謂，時(shí)勢造英雄。
彼時(shí)，大家都在醉心于仿制藥研發(fā)，僅憑仿制藥，藥企也能賺得盆滿缽滿。至于創(chuàng)新藥，在1949-2008年近60年時(shí)間中，僅5個(gè)I類新藥上市。這也與當(dāng)時(shí)的大環(huán)境密切相關(guān)。
2005年原食藥監(jiān)總局局長鄭筱萸下臺后，整個(gè)藥監(jiān)部門被邊緣化，藥品審批人手不足。與此同時(shí)，大量仿制藥提交上市申請，藥品審批大量積壓，一個(gè)創(chuàng)新藥可能要等五六年才能審評。
國外創(chuàng)新藥要想進(jìn)入國內(nèi)市場更加困難。彼時(shí)國內(nèi)外臨床數(shù)據(jù)并不互認(rèn)，新藥進(jìn)入國內(nèi)需要重新進(jìn)行臨床試驗(yàn)，加上進(jìn)口藥物臨床上市審批時(shí)間長，導(dǎo)致進(jìn)口藥物海內(nèi)外上市時(shí)間間隔極長。
2012年，我國患者用上進(jìn)口的新藥的時(shí)間要比美國晚7、8年。以藥王修美樂為例，2002年修美樂在美國上市，直到2010年才在國內(nèi)獲批上市。
對患者來說，中外藥物上市時(shí)間差無疑使患者痛失使用最新的治療藥物的機(jī)會。但對于國內(nèi)藥企來說，這一時(shí)間差則成了發(fā)展的機(jī)會。
國內(nèi)藥企可以通過fast follow模式，對海外創(chuàng)新藥進(jìn)行快速跟隨研究。Fast follow相比于first in class，最大的優(yōu)勢在于它站在巨人的肩膀上。因?yàn)槭恰耙罉赢嫼J”，因此fast Follow藥物的成藥性大大提高，失敗的風(fēng)險(xiǎn)降低，研究開發(fā)的時(shí)間周期也縮短，同時(shí)對人才和資金要求相對降低了。
再加上2015年開始，中國制藥工業(yè)界進(jìn)入大變革時(shí)代。隨著國內(nèi)藥審提速，整體自主新藥報(bào)批周期被壓縮到五年左右。而對于早期安全性數(shù)據(jù)豐富或海外已獲批上市的特殊品種，從臨床到上市申請的周期可以被進(jìn)一步壓縮至3-4年。
政策、人口、成本紅利……Fast follow成了藥企最容易實(shí)現(xiàn)快速價(jià)值變現(xiàn)的途徑，也促進(jìn)了國內(nèi)創(chuàng)新藥的蓬勃發(fā)展，國內(nèi)外創(chuàng)新研究的時(shí)間差不斷收窄。在某些領(lǐng)域，國內(nèi)藥企和海外藥企可達(dá)到只有2年時(shí)間差，甚至可以同期競爭。
以PD-1為例。2014年7月，O藥上市成為世界上第一款PD-1；君實(shí)生物、百濟(jì)神州以及恒瑞醫(yī)藥則在2013年先后遞交PD-1專利申請。
2018年6月，O藥獲批國內(nèi)上市，7月K藥也獲批上市。同年12月，君實(shí)生物的特瑞普利單抗獲批為首個(gè)國產(chǎn)PD-1藥物；次年5月，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗也獲批上市。
醫(yī)藥研發(fā)從分子篩選到臨床試驗(yàn)，上市需經(jīng)歷漫長的階段，最起碼10年以上。如果從基礎(chǔ)研究到最終上市，全球第一個(gè)PD-1用了12年時(shí)間，而國內(nèi)第一個(gè)PD-1從臨床獲批（2015年）到上市只用了4年時(shí)間。
在PD-1上的fast follow，為恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物等跟隨者帶來了可觀的收入。僅2020年一年，四款國產(chǎn)PD-1的銷售額已超過90億元。
這就是fast follow的優(yōu)勢。
/ 02 /
當(dāng)Fast Follow遇上內(nèi)卷
實(shí)際上，國產(chǎn)PD-1并不是國產(chǎn)創(chuàng)新藥先驅(qū)，?？颂婺岵攀恰?011年，當(dāng)國內(nèi)藥企都沉迷于仿制藥時(shí)，埃克替尼便已經(jīng)獲批上市。
早早上市的埃克替尼，不僅為貝達(dá)藥業(yè)帶來了無數(shù)榮耀，也帶來了“無盡”財(cái)富。上市10年，埃克替尼累計(jì)銷售額已超過100億。憑借埃克替尼，貝達(dá)藥業(yè)更是成功登陸資本市場，市值一度超過600億。
某種程度上，埃克替尼的勝利，是fast follow策略、me too產(chǎn)品的勝利，PD-1則為fast follow添了一把火，但也將其帶入內(nèi)卷深淵。
2015年藥監(jiān)局做出了一系列大刀闊斧的改革，加上2018年港交所的18A新政出臺，允許未盈利生物制藥公司上市。這讓曾經(jīng)被棄之一隅的創(chuàng)新藥熱度逐漸上升，資本紛紛開始涌入這個(gè)充滿著奶和蜜的地方。
2018-2021年，國內(nèi)一級市場生物制藥領(lǐng)域融資額近2000億元，隨之而來的是如雨后春筍一般生長出來的創(chuàng)新藥企。
但與此同時(shí)，新的靶點(diǎn)和新的藥物并沒有迎來同樣的飛速增長。
根據(jù)《中國新藥注冊臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告（2020年）》顯示，臨床試驗(yàn)數(shù)量最多的前幾個(gè)靶點(diǎn)依然是PD-1、 VEGFR等耳熟能詳?shù)陌悬c(diǎn)，其中PD-1更是有75個(gè)藥物在申請登記臨床試驗(yàn)。
靶點(diǎn)扎推導(dǎo)致的后果便是真正的創(chuàng)新藥稀缺、創(chuàng)新藥價(jià)格競爭激烈、臨床資源浪費(fèi)。
Fast follow策略本身并沒有問題，但時(shí)移勢易。如今的fast follow正在遭受三方圍剿，已不再安全。
第一重圍剿，來自海外創(chuàng)新藥物的正面沖擊。
2017年，中國正式加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH），國內(nèi)外的藥物臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)等得以趨向一致，將可以按相同的技術(shù)要求向多個(gè)國家或地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)申報(bào)。
對于國內(nèi)患者來說，這意味著他們將有望比原來更快使用國際新藥，但對于藥企來說，則意味著fast follow的窗口期正在逐漸縮短。
具體來看，在2013年時(shí)獲批上市/進(jìn)口的生物藥審評時(shí)間在1600天左右，而如今則僅需300天。
除了審評時(shí)長縮短外，國內(nèi)與海外藥物獲批時(shí)間差也在縮短。比如羅沙司他膠囊在中國實(shí)現(xiàn)了全球首發(fā)上市；默沙東九價(jià)HPV疫苗更是在受理8天后就有條件獲批上市。
隨著國內(nèi)外藥物審批時(shí)間窗口的縮小，fast follow模式下的國產(chǎn)創(chuàng)新藥，難以繼續(xù)搶占國內(nèi)的先發(fā)優(yōu)勢。
第二重圍剿，來自自身跟隨節(jié)點(diǎn)前移的風(fēng)險(xiǎn)。
隨著國內(nèi)外創(chuàng)新藥獲批時(shí)間差縮短，不少國內(nèi)fast follow的藥物，跟進(jìn)的時(shí)間點(diǎn)已經(jīng)從國外上市藥物悄然前移至first in class藥物尚處于臨床Ⅲ期、Ⅱ期、Ⅰ期甚至臨床前研究階段。
跟隨節(jié)點(diǎn)的前移，也意味著藥物研發(fā)所面臨的風(fēng)險(xiǎn)增大。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，藥物從臨床一期到上市成功率19.3%，而從臨床三期到上市成功率則有51.3%。
國內(nèi)藥企也已經(jīng)開始嘗到fast follow所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。
就拿PD-L1/TGF-β這一藥物來說，在ASCO 2018年會上，默克的M7824展現(xiàn)出優(yōu)秀的臨床一期數(shù)據(jù)后，國內(nèi)諸多創(chuàng)新藥企立即跟隨布局。
但在隨后的幾年中M7824臨床遭遇四連敗，PD-L1/TGF-β變得生死未卜。隨著first in class藥物失敗，國內(nèi)選擇跟隨的眾多玩家也處在進(jìn)退兩難的位置，繼續(xù)研發(fā)失敗概率大，放棄研發(fā)前期投入打了水漂。
第三重圍剿，則是來自license in（授權(quán)引進(jìn)）的降維打擊。
2013年再鼎生物成立，開啟了一條license in的新路線。具體來說，就是通過資本支持獲得藥物授權(quán)，直接引入創(chuàng)新產(chǎn)品管線，從而大大縮短創(chuàng)新藥研發(fā)周期。
和fast follow相比，license in 打的也是時(shí)間差，只不過這種模式更快，幾乎可以和國外藥物研發(fā)進(jìn)度保持同步，快速跟隨變成了慢速跟隨。
典型如同RC48。RC48是榮昌生物通過跟隨策略布局的第二代ADC，在2021年獲批上市。但尷尬的是，國外ADC已經(jīng)迭代到了第三代。國內(nèi)第二代ADC剛剛?cè)雸?，云頂新耀便已?jīng)通過license in將第三代ADC藥物Trodelvy引入，不出意外的話2022年這款產(chǎn)品將會獲批上市。
三重圍剿之下，通過fast follow模式躍升為Biopharma的通道幾乎關(guān)閉，fast follow模式也在爭議聲中走向黃昏。
/ 03 /
Fast Follow時(shí)代正在落幕
時(shí)來運(yùn)轉(zhuǎn)皆同力，運(yùn)去英雄不自由。
藥企扎堆fast Follow，意味著同質(zhì)化產(chǎn)品對存量市場的激烈搶奪。
利潤壓縮后，藥企是否具備強(qiáng)有力的銷售渠道，成本是否足夠低能夠支撐企業(yè)繼續(xù)創(chuàng)新與拓展，是所有想靠fast follow逆襲的藥企需要思考的。
尤其是2019年來醫(yī)保局啟動(dòng)的4+7藥品集采，倒逼醫(yī)藥行業(yè)意識到創(chuàng)新是趨勢，突破性的創(chuàng)新藥才是有價(jià)值的創(chuàng)新。
時(shí)代呼嘯而過，經(jīng)歷創(chuàng)新藥繁榮躍進(jìn)后，不是所有的Biotech都如愿成為Biopharma。某種程度上，以信達(dá)生物為代表的Biotech可能是最后一批靠fast follow策略成功突圍的公司。
眼下，藥物研發(fā)靶點(diǎn)扎堆，真正的創(chuàng)新藥稀缺，fast follow黃金時(shí)代隨之落幕。那么國內(nèi)創(chuàng)新藥又要走向何方？
復(fù)盤美國Biotech發(fā)展歷程，我們或許能找到答案。
就以吉利德為例，從1987年成立至今吉利德成立至今只有三十年時(shí)間，卻成功邁入全球制藥top10行列。
實(shí)際上，在成立的前五年時(shí)間，吉利德都沒有收入，前八年時(shí)間一直都沒有盈利。
直到2011年11月，吉利德通過收購Pharmasset公司，獲得了治療3個(gè)慢性丙肝藥物，其中Sovaldi和Harvoni創(chuàng)造了丙肝治愈率升至90%以上的神話，在2014年這兩款藥物為吉利德帶來了179.75億美元銷售額，也將吉利德推向了Bigpharma的行列。
從吉利德的案例中，我們可以發(fā)現(xiàn)，爆款產(chǎn)品對于一家Biotech來說，至關(guān)重要。
當(dāng)然這也不僅限于吉利德一家，復(fù)盤絕大多數(shù)藥企的成功，背后都有一款爆款產(chǎn)品作為支柱，這保證其有足夠的現(xiàn)金流建立自己的銷售隊(duì)伍并支撐后續(xù)研發(fā)管線。而這些產(chǎn)品，幾乎都是First in class或Best in class產(chǎn)品。
回到國內(nèi)也是如此，恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物能有今日，也離不開fast follow大單品PD-1的助力。而如今的大環(huán)境，已無力使fast follow將更多Biotech送上Biopharma或Big pharma的位置。
對于一個(gè)靶點(diǎn)而言，Big pharma和Biotech同時(shí)跟隨，Biotech完全不占優(yōu)勢。即便在進(jìn)度上稍微領(lǐng)先，但在后期的藥物商業(yè)化之路上，由于沒有Big pharma那樣廣泛的資源，Biotech也難以放量。
換句話說，小藥企繼續(xù)做fast follow很難出頭。對于它們而言，想要翻身農(nóng)奴把歌唱就只有瞄準(zhǔn)first in class藥物或者Best in class，做出真正的臨床有效性，才能有機(jī)會崛起。
往前看，創(chuàng)新藥的狂歡派對還將繼續(xù)，只不過將不再屬于fast follow者。
