在過去一段時(shí)間里，關(guān)于PD-1的爭議從來沒有停過。有人說PD-1沒有未來；也有人說PD-1是免疫治療的基石，依然值得入局。
關(guān)于PD-1的未來如何，這個(gè)答案交給時(shí)間來回答，畢竟時(shí)間最公平公正。回到當(dāng)前，大部分藥企傾向于認(rèn)可后一觀點(diǎn)。
盡管競爭格局已定，K藥、O藥牢牢把持著市場。但后來者依然有所想法：聯(lián)合療法層出不窮。
比如再生元。2018年9月其PD-1產(chǎn)品Libtayo獲批上市，但銷量一直不佳。
2020年、2021年Libtayo銷售額分別為0.73億美元、1.42億美元。盡管增速不錯(cuò)，但同期，K藥銷售額高達(dá)143.8億美元、171億美元。
可以說，K藥之下不長草。為了避開K藥鋒芒，再生元選擇了聯(lián)合療法的道路。
就在3月8日，BioNTech宣布擴(kuò)大與再生元的戰(zhàn)略合作，以推進(jìn)公司的 FixVac候選藥物 BNT116（mRNA腫瘤疫苗）與Libtayo的聯(lián)合應(yīng)用，直搗K藥大本營——將開啟一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床。
看起來，再生元希望借助BNT116在肺癌領(lǐng)域與K藥一較高下。結(jié)果究竟如何？當(dāng)前誰也無法知曉。
但貴在嘗試。畢竟，這是后來者逆襲的唯一選擇。
/ 01 /
腫瘤殺傷力“爆棚”，mRNA+PD-1潛力初顯
BNT116是BioNTech基于其FixVac平臺(tái)開發(fā)的一款mRNA腫瘤疫苗。
沒錯(cuò)，mRNA疫苗不僅能用來做新冠疫苗，還能用來做腫瘤疫苗。實(shí)際上，mRNA疫苗最初就是為腫瘤疫苗而生的，只不過新冠疫情的出現(xiàn)讓mRNA疫苗技術(shù)提前發(fā)光發(fā)熱了。
那么，mRNA疫苗是如何在腫瘤中發(fā)揮作用的呢？
大家都知道，腫瘤的發(fā)生是由于基因突變導(dǎo)致癌細(xì)胞無限增殖，在這一過程中，癌細(xì)胞所獨(dú)有的抗原也隨之出現(xiàn)。
由于這類抗原只存在于癌細(xì)胞，而不存在于正常細(xì)胞中，因而成了對付癌細(xì)胞最好的靶標(biāo)。但“狡猾”的癌細(xì)胞為了隱藏自己，會(huì)把腫瘤抗原的水平調(diào)低，以躲避人體免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。
而mRNA疫苗的作用就是，將編碼腫瘤抗原的氨基酸序列通過mRNA送入人體，通過人體的蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)合成特異性抗原蛋白。
這樣就會(huì)使得腫瘤抗原水平提升，人體的免疫系統(tǒng)就很容易發(fā)現(xiàn)腫瘤抗原，并對它進(jìn)行攻擊。
Libtayo則是再生元的一款PD-1單抗產(chǎn)品。
PD-1單抗大家并不陌生。PD-1抑制劑能夠能阻止PD-1和PD-L1的結(jié)合，使得T細(xì)胞火力全開，抓住逃逸的腫瘤細(xì)胞。
那么二者的結(jié)合后會(huì)碰撞出什么樣的火花？簡單來說，PD-1負(fù)責(zé)全力殺傷腫瘤細(xì)胞，mRNA疫苗負(fù)責(zé)暴露腫瘤細(xì)胞的位置。
從理論上看，這是一對完美的搭檔。在臨床中，這種搭配也初步展示出強(qiáng)大的腫瘤殺傷效果。
此前Moderna的腫瘤疫苗就與K藥進(jìn)行了聯(lián)合對抗腫瘤的臨床試驗(yàn)。
在2020年公布的臨床數(shù)據(jù)中，mRNA-4157與K藥聯(lián)用，在治療HPV陰性的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）患者的1期臨床試驗(yàn)中，達(dá)到50%的總緩解率（ORR）和9.8個(gè)月的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）。
雖然未進(jìn)行頭對頭試驗(yàn)，但此前K藥單藥治療HNSCC的ORR為14.6%，mPFS為2.0個(gè)月。數(shù)據(jù)遠(yuǎn)不及聯(lián)合用藥的效果。
而BioNtech與Moderna同為mRNA疫苗先驅(qū)，這或許是再生元與之合作的重要原因。更重要的是，它們瞄準(zhǔn)的是晚期非小細(xì)胞肺癌。
PD-1領(lǐng)域有著得肺癌者得天下一說。mRNA+PD-1能否在肺癌領(lǐng)域戰(zhàn)勝K藥尚不好說。但對再生元來說，這顯然是后來者突圍的不二之選。
/ 02/
1+1>2，聯(lián)合療法成為后來者突圍關(guān)鍵
PD-1/PD-L1單抗的出現(xiàn)，成功將癌癥治療帶入了一個(gè)全新的領(lǐng)域。
但不能忽視的一點(diǎn)是，PD-L/PD-L1一直以來都存在著低響應(yīng)率的問題，單藥有效率僅為20%-30%。
主要原因在于，狡猾的腫瘤并不只有一種免疫逃逸的方式，除了PD-1通路，其還可以通過TGF-β（轉(zhuǎn)化生長因子-β）、TIM-3等多渠道進(jìn)行免疫逃逸。
PD-L1/PD-1與其他藥物的聯(lián)用，則會(huì)使得這一問題迎刃而解。面對K藥、O藥等強(qiáng)者在PD-1單藥領(lǐng)域的統(tǒng)治力，眾多藥企將潛在效果更優(yōu)的聯(lián)合療法當(dāng)作突圍的關(guān)鍵。
事實(shí)上，mRNA癌癥疫苗與PD-L1/PD-1PD-1的聯(lián)用只是眾多聯(lián)合療法之一。
在一項(xiàng)研究中的數(shù)據(jù)顯示，2017至2019年中啟動(dòng)的PD-1/PD-L1 抑制劑的新的聯(lián)合方案研究中，PD-L1/PD-1能與化療、CTLA-4抑制劑、VEGF受體等多種藥物進(jìn)行聯(lián)合療法。
并且，在不少聯(lián)合療法中，PD-L1/PD-1抑制劑聯(lián)合療法都發(fā)揮出1+1＞2的效果。
就拿PD-1與抗血管生成藥物（VEGF）來說，在PD-1與VEGF聯(lián)合治療晚期肝癌的早期臨床試驗(yàn)就展現(xiàn)出較好的治療效果。
2021年1月，根據(jù)羅氏最新提供的臨床III期IMbrave150研究數(shù)據(jù)：
羅氏的“阿替利珠+貝伐珠”的療法，已成功擊潰一線療法索拉非尼。在頭對頭臨床試驗(yàn)中，前者相比索拉非尼，顯著延長了中國患者的總生存期（24個(gè)月VS 11.4個(gè)月）；患者的一年生存率提高至67.2%，索拉非尼則為54.6%；使肝細(xì)胞癌死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%。
臨床數(shù)據(jù)出爐后，阿替利珠+貝伐珠療法成為了NCCN指南中，晚期肝癌唯一的一線治療優(yōu)選方案。這也意味著，肝癌領(lǐng)域PD-1單藥治療模式被徹底推翻，聯(lián)合療法成功上位。
除了強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，PD-1還能“妙手回春”。
在TIGIT單抗身上，PD-1聯(lián)合療法就展示出化腐朽為神奇的力量。TIGIT單抗單藥效果并不好，但在與PD-1聯(lián)用后，展示出不錯(cuò)的效果。
根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，在PD-L1與PD-L1+TIGIT的試驗(yàn)組中，ORR（客觀緩解率）分別為24.1% VS 69%，mPFS（中位無進(jìn)展生存期）分別為4.1個(gè)月VS 16.6個(gè)月，DOR（中位緩解持續(xù)時(shí)間）為8.2個(gè)月VS 15.7個(gè)月，安全性方面兩組差異較小，聯(lián)用效果可觀。
也正是因?yàn)榕c多種藥物聯(lián)合使用都能發(fā)揮出1+1＞2的效果，PD-L1/PD-1也被視為免疫療法的基石。
/ 03/
PD-（L）1依然值得擁有
圍繞著PD-L1/PD-1的爭論從來沒有停歇過。在賽道內(nèi)卷、入局者增多的情況下，悲觀者甚至認(rèn)為PD-L1/PD-1沒有未來。
但事實(shí)，對于PD-L1/PD-1大可不必如此悲觀。
放眼全球，PD-L1/PD-1賽道內(nèi)卷已是不爭的事實(shí)。在這種情況下，為什么仍有藥企繼續(xù)投身于PD-1的研發(fā)，難道是飛蛾撲火嗎？
當(dāng)然不是。雖然如今的PD-L1/PD-1“鈔能力”日漸黯淡，已經(jīng)很難再將藥企由Biotech推向Biopharma。但對于想要布局腫瘤的藥企來說，即便知道PD-L1/PD-1不賺錢，也要硬著頭皮把藥物研發(fā)出來。
因?yàn)樗鼈儾荒軟]有PD-L1/PD-1。
一方面，PD-L1/PD-1與藥物聯(lián)用的效果不可忽視。
PD-L1/PD-1與藥物聯(lián)用的效果上文我們已經(jīng)提過，除了效果更強(qiáng)，PD-L1/PD-1還有著化腐為神奇的效果，對于一些幾乎要被放棄的靶點(diǎn)而言，與PD-1聯(lián)用后，也展現(xiàn)出1+1＞2的效果。
另一方面，PD-1本身是一個(gè)泛癌種靶點(diǎn)，這使得PD-1多癌種有效，商業(yè)空間更大。
在《Journal of Hematology & Oncology》的一篇研究中提到，截至2020年底，處于臨床試驗(yàn)的PD-1就已經(jīng)覆蓋了24個(gè)不同癌種，其中非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、食管癌和黑色素瘤是布局最多的幾種癌種。
PD-L1/PD-1的廣譜抗癌作用以及與其他藥物聯(lián)用的潛力決定了，PD-1將成為腫瘤免疫療法的基石。
因而，藥企未來想在腫瘤領(lǐng)域分一杯羹，那么在藥企免疫治療的工具箱中，就不能沒有PD-1這個(gè)工具。
PD-L1/PD-1的重要性也體現(xiàn)在PD-L1/PD-1藥物的license out上，不僅國內(nèi)需要PD-1，海外同樣需要PD-L1/PD-1。
根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫，截至2021年11月，已經(jīng)公開披露的、由國內(nèi)藥企license out的PD-L1/PD-1項(xiàng)目就有13個(gè)。
看起來，無論國內(nèi)還是國外，PD-L1/PD-1都將是藥企標(biāo)配。
而未來隨著新靶點(diǎn)和新技術(shù)的出現(xiàn)，PD-1或許還將在內(nèi)卷之下開辟出另一條道路?？傊?，如今說PD-1沒有未來，或許為時(shí)尚早。
